Final Parameter Estimate

Valeurs des THETAs
Theta(n) est l’estimation de population du paramètre (ex. valeur moyenne de la CL pour la population).
Ils correspondent directement aux valeurs moyennes, aucune transformation n’est nécessaire.

Valeurs des Omegas (ETAs)
Omega(n) est la variance de ETA(n).
– ils permettent d’avoir accès à la variance du paramètre (ex. variance de la CL).
– ils permettent de calculer la variabilité inter-individuelle (CV) des paramètres cinétique.

Le calcul dépend du modèle d’erreur:
Variabilité Inter-Individuelle du paramètre

Modèle additif
CL = THETA(1) + ETA(1)
– mean de la clairance = Theta(1)
– variance de la clairance = ω²(1)
– écart type (SD) de la clairance = Racine(ω²(1))
– variabilité de la clairance (CV en %) est SD/mean
donc: CV (%) = 100 * racine(ω²(1)) / THETA(1).

Modèle proportionnel
CL = THETA(1) * (1 + ETA(1))
NB: avec FO est équivalent à un modèle exponentiel.

Modèle exponentiel
CL = THETA(1) * EXP(ETA(1))
– mean de la clairance = Theta(1)
– variance de la clairance = Theta(1)² * ω²(1)
– écart type (SD) de la clairance = Theta(1) * racine(ω²(1))
– variabilité de la clairance (CV en %) est SD/mean
donc:
CV (%) = 100 * racine(ω²(1)).
NB: approximation valable si CV faible (<30%) sinon:
CV (%) = 100*racine{ exp[ω²(1)]-1 },
– en cas de block on peut calculer un coefficient de corrélation (r):
r = ω_12 / (ω(1)*ω(2))
Si cette corrélation est importante (r > 0.8 en +ou-) une situation de ill-conditioning est à suspecter (https://nonlin-model.org/conditionnumber/)

Erreur résiduelle (SIGMA)

Modèle additif Résiduelle
(Concentration) = racine(SIGMA)
Modèle exponentiel
CV (%) = 100 * racine(SIGMA)

Standard Error of Estimate (SEE)

Ils donnent le niveau de certitude de l’estimation (Final Parameter Estimate) du paramètre correspondant. Une valeur acceptable doit être inférieure à 50%.
NB: ne pas confondre avec la variabilité du paramètre. La précision de THETA(1) ou de ETA(1) est donnée par le SEE correspondant

– soit sous forme de pourcentage: « standard error of estimate » (SEE) divisé par le paramètre de population.
(Relative Standard Error, RSE)
Exemple calcul de RSE pour THETA1
RSE=100*(SEE THETA1)/(FINAL PARAM THETA1)
Exemple calcul de RSE pour ETA1
NB: RSE sont exprimées relativement à ETASD et EPSSD
RSE=100*(SEE OMEGA COV ETA1)/(FINAL PARAM OMEGA COV ETA1)/2
– soit sous forme d’un intervalle de confiance
THETA(1) +/- 1.96 * SEE de THETA(1)
L’intervalle ne doit pas contenir la valeur 0.
Exemples:
— Si THETA(1) = 926 et SEE de THETA(1) = 52.4,
l’intervalle de confiance est de
926+/-2*52.4 soit [821 à 1031],
il ne contient pas 0 ce qui garantie la valeur de THETA(1).
— Si THETA(2) = 0.43 et SE de THETA(2) = 0.325,
l’intervalle de confiance est de 0.43+/-2*0.325 [-0.220 à 0.2795],
il contient la valeur 0, la valeur de THETA(2) n’est pas garantie.
— Si ETA(1) = 2490 et SE de ETA(1) = 35000, l’intervalle de confiance est de 2490+/-2*35000 [-67510 à 72490],
il contient la valeur 0, la valeur de ETA(2) n’est pas garantie.

Shrinkage
Pour un ETA donné
eta-shrinkage = 1 – SD(eta)/sqrt(ω²)
avec:
– SD(eta): écart-type des EBE pour toute la population des eta
– Omega: l’estimation de la variab. inter-indiv. ω² du paramètre considéré.
Une valeur de shrinkage élevée limite la valeur de l’EBE pour la sélection des covariables.
Pour Epsilon
eps-shrinkage = 1 – SD(IWRES)
– IWRES: individual weighted residual – SD(): écart-type
Quelle limite choisir ?
Karlsson et Savic suggèrent qu’à partir de 30% , un biais peut être observé.
Quelle attitude dans un cas de shrinkage ? -> simplifier le modèle.

Correlation Matrix of Estimate 
Si la corrélation entre deux paramètres est grand (par exemple > 0.95), alors on peut conclure qu'une partie considérable de l'incertitude de chaque paramètre est du à l'incapacité des données à faire la distinction entre les deux paramètres.
NB: à partir de la version 7.2, les éléments diagonaux sont égaux à la racine carrée des éléments diagonaux de la matrice de covariance (erreur standard); avec les versions précédentes, ils étaient à 1.0.