Covariables

La méthode de sélection de covariables à inclure dans un modèle de BASE est un sujet récurrent entre modélisateurs. Comme souvent, plusieurs sont proposées et aucune ne peut prétendre à surpasser les autres. Toutefois, il est classique de proposer une approche en 2 étapes.

Dans un premier temps, les covariables sont incluses dans le modèle une par une. Seules sont retenues celles qui sont significatives (diminution de la fonction objective et test de Chi2). Celle-ci sont intégrées dans un modèle qualifié de FULL. 
Dans un deuxième temps, à partir de ce modèle, l’objectif est de retirer les covariables redondantes. Elles seront donc retirés successivement afin de regarder l’impact sur la fonction objective. Si en supprimant une covariable du modèle, la fonction objective remonte significativement (seuil préalablement défini) cela suggère qu’elle apporte une information essentielle. En revanche, si sa suppression ne change pas beaucoup la valeur de la fonction objective, cela suggère qu’elle apporte peu d’information et qu’elle peut donc être considéré comme peu utile (ex: information redondante).

Selon la nature de la covariable (continue, catégorielle) différents codes sont possibles.

COVARIABLES CONTINUES,
ex. avec le poids (WT) dont la moyenne dans la pop est 70kg

Fonction linéaire:
TVV=THETA(1) + THETA(2)*WT
ou
TVV=THETA(1) + THETA(2)*(WT-70)
pour centrer la covariable sur le poids (ici la médiane de la population)
ou
TVV=THETA(1) * (1 + THETA(2)*(WT-70))

Partiellement linéaire
WTL=0
IF (WT.LT.40) THEN
WTL=1
ELSE
WTL=0
ENDIF
TVV=THETA(1) + (WTL* THETA(2) * WT) + (WTL * THETA(3) * WT)

Fonction puissance:
TVV=THETA(1)*(WT)**THETA(2)

Fonction allométrique:
TVV=THETA(1)*(WT/70)**THETA(2)

Fonction exponentielle:
TVV=THETA(1) * EXP(THETA(2)*(WT-70))

Fonction allométrique dépendant du poids:
[Wang et al. Pharm. Res. 2012]
TVCL=THETA(1)*(WT/70)**K
K=K0 – (Kmax*WT**Gamma)/(K50**Gamma + WT**Gamma)
Possibilité de fixer certaines valeurs:
K0-Kmax FIXED to 0.75
Gamma FIXED apres estimation si pb pour identifier la COV

sans oublier d’ajouter la variabilité inter-individuelle, par exemple:
V=TVV * EXP(ETA(1))

COVARIABLES CATEGORIELLES,
2 classes
ex. avec le sexe, tel que SEX=0 ou 1

Linéaire
TVCL = THETA(1) + SEX*THETA(2) ou

Proportionnel
TVCL = THETA(1) * (1 + THETA(2)*SEX) ou

Puissance
TVCL = THETA(1) * THETA(2)**SEX

Exponentiel
TVCL = THETA(1) * EXP(THETA(2)*SEX)

CL = TVCL + ETA(1)

3 classes
COV=0, 1 ou 2

Q1=0
Q2=0
IF (COV.EQ.1) Q1=1
IF (COV.EQ.2) Q2=1
CL = THETA(1) + THETA(2)*Q1 + THETA(3)*Q2

3 classes
COV=1, 2 ou 3, les catégories 2 et 3 étant comparées à la 1ère

FLAG1=0
IF (COV.EQ.2) FLAG1=1
FLAG2=0
IF (COV.EQ.3) FLAG2=1
TVCL = THETA(1) * (1 + FLAG1 * THETA(2) + FLAG2 * THETA(3))
CL = TVCL + ETA(1)